Уменьшение применения антибиотиков после первоначального лечения острых респираторных инфекций фитопрепаратами — ретроспективное когортное исследование / Мартин Д., Конрад М., Адарква Ч.К., Костев К.

Острые инфекции верхних и нижних дыхательных путей относятся к наиболее частым поводам для посещений терапевтов (врачей общей практики) и педиатров, а также являются основной причиной выдачи листков временной нетрудоспособности [1, 2]. Многие пациенты ожидают, что врач назначит им антибиотики [3, 4]. Нередко так и происходит, хотя эти заболевания в большинстве случаев имеют вирусный генез и проходят без лечения [5, 6]. Такая практика соответствует действующим рекомендациям лишь в 25% случаев [5–8]. Нерациональное назначение антибиотиков неэффективно, в том числе и экономически, вызывает побочные эффекты и способствует повышению устойчивости бактерий к антибиотикам [9]. В связи с этим срочно необходима разработка эффективных стратегий для уменьшения назначения антибиотиков в амбулаторных условиях [10, 11].

Во многих странах (в том числе в Германии) для лечения острых инфекций верхних и нижних дыхательных путей официально одобрены различные лекарственные препараты растительного происхождения. Их эффективность и безопасность были продемонстрированы в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований [12–16]. Использование таких фитопрепаратов может способствовать снижению количества неоправданных назначений антибиотиков при инфекциях нижних и верхних дыхательных путей, однако для подтверждения этого необходимы дополнительные доказательные данные [17].

В этой связи мы провели систематическое исследование взаимосвязи между назначением наиболее часто используемых фитопрепаратов для лечения острых инфекций нижних и верхних дыхательных путей и меньшего использования антибиотиков в дальнейшем течении заболевания. Поскольку длительность заболевания — это частый повод для назначения антибиотиков [18, 19], мы также изучили влияние применения фитопрепаратов на длительность заболевания.

Цель исследования: изучение взаимосвязи между первоначальным лечением острых инфекций верхних и нижних дыхательных путей фитопрепаратами и длительностью болезни, а также между первоначальным лечением и применением антибиотиков в дальнейшей терапии заболевания.

Материал и методы

Данный ретроспективный анализ был проведен с использованием базы данных IMS^® Disease Analyzer, которая содержит предоставленную частными врачами в Германии информацию о случаях заболеваний, включающую демографические данные пациентов, диагнозы, рецепты на лекарства, количество дней временной нетрудоспособности и направления в стационары. Эта база данных охватывает около 3% всех частных практик (около 3000), а ее репрезентативность и достоверность были продемонстрированы ранее [20].

В анализ были включены все амбулаторные пациенты врачей общей практики, педиатров и ЛОР-врачей, которым был поставлен хотя бы один диагноз острой инфекции нижних и верхних дыхательных путей в период с 1 января 2015 г. по 31 марта 2019 г. Дата постановки первого диагноза, зарегистрированного в течение этого периода, была названа «индексной». В исследование включались только те пациенты, которые наблюдались в течение не менее 12 мес. до индексной даты. Из исследования были исключены пациенты, которым были назначены антибиотики (код ATХ J01) в индексную дату или в течение 90 дней до индексной даты, а также пациенты с диагнозом бактериальной инфекции (соответствующие диагнозы по МКБ-10 см. в электронном приложении) в течение 90 дней до индексной даты.

Конечные точки исследования включали: хотя бы одно назначение антибиотика (код АТХ J01) в течение болезни (дни 2–30-й после индексной даты) и длительность периода временной нетрудоспособности. Кроме того, мы проанализировали случаи вновь зарегистрированных в ходе заболевания бактериальных инфекций.

Наиболее распространенные официально одобренные (коды АТХ от R01 до R05) и назначенные (>5000 рецептов) фитопрепараты согласно базе данных IMS^® Disease Analyzer были отобраны и сгруппированы по действующему веществу, указанному в информации о назначении. В списке кодов АТХ цинеол отнесен к подгруппам R04AX04 и R05CA13 и поэтому не считается фитопрепаратом. Тем не менее мы включили его в данный анализ, поскольку, согласно рецептурной информации, его действующее вещество получено из эвкалиптового масла.

Каждый пациент, которому в индексную дату был назначен фитопрепарат, был сопоставлен в соотношении 1:1 (полное сопоставление) со случайно выбранным пациентом без такого назначения, по следующим переменным: возраст, пол, статус страхования, индексный год, специализация лечащего врача, диагноз простудного заболевания и значение индекса коморбидности Чарлсона [21].

Мы рассчитали параметры описательной статистики, используя метод псевдорандомизации (PSM), и оценили различия между группами (прием фитопрепаратов по сравнению с отсутствием такового) с помощью тестов Вилкоксона и МакНемара. Мы исследовали связь между назначением фитопрепаратов и последующим назначением антибиотика с помощью одномерных логистических регрессионных моделей и представили результаты в виде отношения шансов (ОШ) и 95% доверительных интервалов (ДИ), стратифицированного отдельно для каждой медицинской специальности по действующим веществам растительного происхождения.

Мы сравнили пациентов, получавших лечение каждым отдельным действующим веществом, с подобранными для них парами.

В исследование продолжительности периода временной нетрудоспособности мы включили только пациентов врачей общей практики в возрасте от 20 до 60 лет, исключив при этом пенсионеров. Поскольку показатели продолжительности периода временной нетрудоспособности не были нормально распределены, а наиболее частая продолжительность временной нетрудоспособности составляла 3 сут, мы использовали одномерные модели логистической регрессии для оценки связи между использованием фитопрепаратов и продолжительностью периода временной нетрудоспособности в качестве бинарных переменных (более 3, 7, 10, 14, 18, 21 или 28 сут). Статистически значимым считалось значение p<0,05. Все анализы проводились на основе заранее разработанного протокола исследования с использованием программы SAS, версия 9.4.

Результаты исследования

Отбор пациентов для исследования

Среди 3 671 077 пациентов с диагнозом «простуда» антибиотики были назначены в день постановки диагноза 417 153 (25,7%) из 1 625 000 пациентов, которые до этого наблюдались в течение не менее 1 года. Всем критериям включения соответствовали 1 169 168 пациентов, 173 226 (14,8%) из которых в день постановки диагноза был назначен фитопрепарат. После сопоставления для анализа были доступны 117 182 пациента, получавших фитопрепараты, и такое же количество контрольных пациентов (рис. 1). В результате процедуры сопоставления в соотношении 1:1 были утрачены приблизительно 30% исходной популяции пациентов, так как соответствующий случай с такими же проявлениями изучаемых параметров был найден не для всех пациентов.

Большинство включенных в исследование пациентов лечились у врачей общей практики (67%) и педиатров (28%). У ЛОР-врачей лечились только 5,5% пациентов и поэтому не учитывались в последующих анализах.

Характеристики изучаемых пациентов

После сопоставления в соотношении 1:1 не было выявлено различий по демографическим показателям и диагнозам между пациентами, которым были назначены фитопрепараты, и лицами без таких назначений.

Средний возраст пациентов врачей общей практики составил 43 года, кроме того, 9,4% из них были детьми или подростками, а доля женщин составила 56,1%. Единственным общим диагнозом, поставленным 49,5% пациентов, был диагноз по МКБ-10: J06 (Острые инфекции верхних дыхательных путей множественной и неуточненной локализации) (см. таб-лицу). Средний возраст пациентов-детей составлял 7,2 года, из них 49,3% были женского пола. Единственным общим диагнозом, поставленным в 53,9% случаев, также был диагноз по МКБ-10: J06 (Острые инфекции верхних дыхательных путей множественной и неуточненной локализации).

Назначавшиеся фитопрепараты чаще всего были комбинированными. Врачи общей практики чаще назначали дистиллят смеси ректифицированных эфирных масел эвкалипта, сладкого апельсина, мирта и лимона (66:32:1:1) (27,7%), вторым по распространенности был экстракт (3–6:1) сухой нативный корней горечавки, цветков первоцвета и бузины, травы щавеля и вербены (1:3:3:3:3) (растительный экстракт BNO 1016, Синупрет экстракт, таблетки, покрытые оболочкой) (14,1%), третьим — смесь измельченного высушенного лекарственного сырья корня горечавки, цветков первоцвета и бузины, травы щавеля и вербены (Синупрет, таблетки, покрытые оболочкой) (12,7%).

Педиатры чаще всего назначали сухой экстракт листьев плюща (46,7%), вторым по распространенности был экстракт тимьяна и листьев плюща (25%), третьим (20%), как и у взрослых, был комбинированный лекарственный растительный препарат, включающий высушенную измельченную смесь 5 лекарственных растений (корня горечавки, цветков первоцвета и бузины, травы щавеля и вербены). Следует отдельно отметить, что так часто назначаемый взрослым и детям комбинированный препарат из 5 лекарственных растений (горечавка, первоцвет, щавель, бузина и вербена) — это хорошо знакомый оториноларингологам растительный лекарственный препарат Синупрет, наличие которого в этой таблице на первых местах совершенно оправданно. Применение препарата для лечения у взрослых и детей всех видов острого синусита (острый вирусный и острый поствирусный риносинусит) обосновано в действующих клинических рекомендациях Минздрава РФ [30] в качестве средства, оказывающего комплексное действие: секретолитическое, секретомоторное, противовоспалительное, противовирусное и умеренное антибактериальное, что влияет на патогенез воспаления слизистой носа и препятствует развитию осложнений. Сухой нативный экстракт из этих же растений — это новая лекарственная форма Синупрета — Синупрет экстракт (комбинированный растительный экстракт BNO1016), содержащий в разовой дозировке для взрослых (1 таблетка, содержащая 160 мг сухого нативного экстракта, для изготовления которой используется 720 мг измельченного и высушенного лекарственного растительного сырья) в 4 раза больше действующих веществ (по сравнению с 2 таблетками препарата Синупрет, содержащими 156 мг (78 мг в каждой таблетке) измельченного и высушенного лекарственного сырья), и единственный из фитопрепаратов, рекомендованный Европейским обществом ринологов (рекомендации EPOS-2020) для лечения как острого риносинусита у взрослых и детей, так и острого поствирусного риносинусита у взрослых [31].

Экстракт корня пеларгонии сидовидной (ОШ 0,49, 95% ДИ (0,43–0,57)) и экстракт тимьяна (ОШ 0,62, 95% ДИ (0,49–0,76)) продемонстрировали наиболее выраженный эффект у пациентов, проходивших лечение у врачей общей практики, в то время как экстракт корня пеларгонии сидовидной (ОШ 0,57, 95% ДИ (0,38–0,84)), экстракт тимьяна и плюща (ОШ 0,66, 95% ДИ (0,60–0,73)) и экстракт тимьяна и корня первоцвета (ОШ 0,67, 95% ДИ (0,47–0,96)) оказались наиболее эффективными у педиатрических пациентов (pис. 2А).

Назначение фитопрепаратов в день постановки диагноза было статистически значимо связано с меньшим количеством длительных периодов временной нетрудоспособности (>7 дней: ОШ 0,92, p<0,001; >10 дней: ОШ 0,88, p<0,001; >14 дней: ОШ 0,84, p<0,001; >18 дней: ОШ 0,82, p<0,001; >21 дня: ОШ 0,83, p<0,001). Влияние некоторых фитопрепаратов на вероятность периода временной нетрудоспособности продолжительностью более 7 дней было статистически значимым (рис. 2В). Самая выраженная взаимосвязь была обнаружена для цинеола (ОШ 0,74, 95% ДИ (0,63–0,86)) и экстракта корня пеларгонии EPs^® 7630 (ОШ 0,79, 95% ДИ (0,54–0,96)).

Бактериальные инфекции в качестве осложнения инфекций нижних и верхних дыхательных путей лишь изредка регистрировались при дальнейшем течении заболевания. Такие инфекции были диагностированы лишь у 225 пациентов, проходивших лечение у врачей общей практики, и у 782 пациентов, проходивших лечение у педиатров. Значимых различий в доле пациентов с бактериальными инфекциями среди пациентов, которым были назначены фитопрепараты, и лиц, которым эти препараты не назначались, не наблюдалось (0,14% в когорте, получавшей фитопрепараты, и 0,15% в контрольной когорте среди пациентов врачей общей практики; 1,16% и 1,16% среди пациентов врачей-педиатров соответственно). Обсуждение

В ходе этого ретроспективного исследования, основанного на большой выборке, включающей более 230 000 пациентов, были получены очень важные данные относительно использования фитопрепаратов для лечения пациентов с острыми инфекциями нижних и верхних дыхательных путей. Назначение фитопрепаратов было статистически значимо связано с уменьшением использования антибиотиков при дальнейшем течении заболевания и с меньшей продолжительностью периода временной нетрудоспособности.

Эти результаты нельзя назвать неожиданными, поскольку эффективность фитопрепаратов, рассмотренных в данном исследовании, уже была продемонстрирована в ходе плацебо-контролируемых клинических испытаний [12–16] и теперь была подтверждена данными из реальной практики. Имеются сообщения о противоинфекционном действии in vitro различных действующих веществ растительного происхождения [22–25]. В связи с этим возможным объяснением снижения использования антибиотиков после назначения фитотерапевтических препаратов может быть меньшее количество бактериальных осложнений инфекций дыхательных путей. Мы не смогли подтвердить эту гипотезу на основе наших данных, однако бактериальные осложнения были внесены в базу данных лечащими врачами только в 0,9% случаев.

Другие когортные исследования также выявили бактериальные осложнения острых респираторных инфекций лишь в редких случаях [26, 27]. В связи с этим частота бактериальных осложнений не является подходящим параметром для оценки потенциального противоинфекционного эффекта фитопрепаратов. Более подходящим параметром для данной цели может служить длительность заболевания.

В зависимости от действующего вещества фитопрепараты могут обладать муколитическим, противовирусным, антибактериальным, секретолитическим, противовоспалительным или иммуномодулирующим действием. В основе муколитического действия лежат сложные механизмы, которые включают снижение вязкости слизи и уменьшение интенсивности и частоты кашля. Данные механизмы также способствуют расслаблению гладкой мускулатуры бронхов [12–16].

Длительность заболевания является частым поводом для назначения антибиотиков врачами общей практики [18]. Таким образом, менее частое назначение антибиотиков в группе пациентов, принимающих фитопрепараты, может быть связано с более быстрым купированием простудной симптоматики, что уже было описано ранее в плацебо-контролируемых исследованиях: так, симптоматика у пациентов с бронхитом уменьшалась значительно быстрее при лечении комбинированными препаратами тимьяна-плюща и тимьяна-первоцвета, чем в группе плацебо [28]. Аналогичные результаты были получены и для экстракта корня пеларгонии EPs^® 7630 [12]. Более быстрое уменьшение симптомов также констатировали при лечении синусита экстрактом (3–6:1) сухим нативным корня горечавки, цветков первоцвета и бузины, травы щавеля и вербены (1:3:3:3:3) (BNO 1016). В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с применением растительного экстракта BNO 1016 (Синупрет экстракт) было продемонстрировано более быстрое купирование симптоматики, что сократило сроки выздоровления пациентов на 4 дня [14].

Вышеизложенная гипотеза подтверждается тем, что в нашем исследовании назначение фитопрепаратов было значимо связано с уменьшением вероятности периодов временной нетрудоспособности продолжительностью более 7, 10, 14, 18 и 21 сут, что также согласуется с результатами плацебо-контролируемых исследований.

По данным метаанализа, у взрослых, принимавших экстракт корня пеларгонии EPs^® 7630, вероятность вернуться на работу на 7-й день была значительно выше, а дети и подростки имели в 2–4 раза больше шансов вернуться в школу или детский сад на 7-й день [12].

Врачи общей практики часто назначают антибиотики для предотвращения серьезных бактериальных осложнений, поскольку в повседневной клинической деятельности они не могут с должной уверенностью отличить бактериальные инфекции от вирусных [29]. Наш вывод о том, что бактериальные осложнения у пациентов, получавших фитопрепараты, диагностировали не чаще, чем в контрольной группе, хотя антибиотики назначали меньше, может служить подтверждением того, что даже первоначальное лечение фитопрепаратами не увеличивает риск и без того очень редких бактериальных осложнений.

Отметим, что в начальном базовом лечении острой воспалительной патологии верхних и нижних дыхательных путей, согласно данным Кокрейновских обзоров, антибактериальным препаратам места нет [32, 33], что требует от врача крайне ответственного отношения к назначению антибиотиков, а фитопрепараты с доказанной эффективностью делает препаратами рационального выбора для начального лечения простудных заболеваний у взрослых и детей, что находит все больше понимания среди научного междисциплинарного сообщества [34].

К недостаткам ретроспективного анализа баз данных первичной медицинской помощи обычно относят невысокие достоверность и полноту данных, на которых они основаны. При интерпретации данных следует учитывать следующие ограничения базы данных IMS^® Disease Analyzer, а также тот факт, что мы не знаем причин того, что один и тот же врач мог выписать фитопрепарат для одного пациента, но воздержаться от его назначения в другом аналогичном случае. В таких случаях причиной могли быть различия в симптомах, тяжести и/или продолжительности заболевания или в отношении недокументированных факторов риска [17]. Некоторую роль могли также играть предпочтения самих пациентов. Информация об этом, к сожалению, в базе данных отсутствовала. Таким образом, основываясь на имеющихся у нас данных, мы не можем сделать убедительных выводов о том, насколько наблюдаемые различия в использовании антибиотиков и продолжительности заболевания связаны с используемыми действующими веществами или различиями между пациентами, получавшими лечение. Тем не менее, поскольку эффективность всех действующих веществ, показавших положительные взаимо-связи в нашем исследовании, была продемонстрирована в ходе плацебо-контролируемых клинических испытаний, мы считаем, что фармакологические эффекты внесли свой вклад в выявленные различия [12–16].

Заключение

Применение определенных фитопрепаратов при острых инфекциях нижних и верхних дыхательных путей может значительно снизить потребность в назначении антибиотиков при дальнейшем течении заболевания, а также сократить периоды временной нетрудоспособности. Фитопрепараты следует применять для уменьшения назначения антибиотиков в условиях первичной медицинской помощи. 

 

Оригинальная статья опубликована на сайте РМЖ (Русский медицинский журнал)